Després de tres perilloses aventures desafiant a la mort i derrotant a supermalvats amb el seu inigualable coratge i el seu impressionant domini de les arts marcials, Po, el Guerrer del Drac es troba que el destí li crida... a prendre's un descans. Més concretament, li ofereixen convertir-se en el líder espiritual de la Vall de la Pau.
La proposta li planteja un parell de problemes obvis. Primer, Po sap tant de lideratge espiritual com de dietes, i segon, necessita trobar i entrenar el més ràpid possible a un nou Guerrer del Drac abans de poder ocupar el seu prestigiós i flamant nou càrrec.
Per si no fos prou, últimament ha aparegut una malvada i poderosa bruixa anomenada la Camaleona, una diminuta mala bèstia que pot transformar-se en qualsevol criatura, gran o petita. I la Camaleona ha posat els seus cobejosos i minúsculs ulls de bala al Bàcul de la Saviesa de Po, que podria donar-li el poder d'invocar a tots els mestres malvats que Po va derrotar i va bandejar en el seu moment al regne dels esperits.
Sembla que Po necessitarà ajuda. I la troba (més o menys) en l'astuta i enginyosa lladre Zhen, un exemplar de guineu corsac que posa dels nervis al nostre panda, però les habilitats del qual demostraran ser de gran vàlua. Per protegir la Vall de la Pau de les reptilianes urpes de la Camaleona, aquesta divertida i insòlita parella haurà de treballar braç a braç. En el procés, Po descobrirà que els herois poden trobar-se en els llocs més inesperats.